Менаџирање на рекурентни C. difficile инфекции во минатото, сегашноста и иднината
Clostridioides difficile е грам-позитивна спорогена бактерија која природно се наоѓа во околината, а често се сретнува и во човечкиот гастроинтестинален тракт. Во услови на нормална интестинална микрофлора присуството на C.difficile е асимптоматско, бидејќи микрофлората го спречува брзиот раст на оваа спорогена бактерија. Еден од главните ризик-фактори за развој на C.difficile инфекција (анг. C.difficile infection, CDI) е администрација на антибиотици со широк спектар кои ја уништуваат природната микрофлора и овозможуваат брзо размножување на бактеријата. CDI е водечката причина за дијареа што се појавува во болнички услови, особено кај пациенти постари од 65 години. Прволиниски третман за CDI се ванкомицин, метронидазол и фидаксомицин, при што рекурентна инфекција се јавува кај 20% од пациентите.
Патогенеза на CDI
Кај пациентите кои примаат антибиотици и кај кои е уништена интестиналната микрофлора, спорите на C.difficile преминуваат во вегетативни клетки и започнуваат со продукција на 2 егзотоксини – токсин А (TcdA) и токсин В (TcdB), кои се одговорни за развојот и патогеноста на CDI. По ослободување на токсините во колонот, се врзуваат за рецепторите на клетките на домаќинот и по пат на ендоцитоза влегуваат во клетките, каде ја инактивираат Rho фамилијата на GTP-ази по пат на гликозилација, односно инкорпорирање на молекула на глукоза во протеинската структура. Ова резултира со нарушување на цитоскелетната структура на клетките на домаќинот и на протективната епителна бариера, што доведува до ткивно оштетување, инфламаторна реакција и CDI-асоцирана дијареа и колитис.
Трансмисија
C.difficile се пренесува во облик на спори од околината и преку феко-орален пат. Алкохолот не е ефикасен во елиминација на бактериските спори, кои можат да опстанат на контаминираните површини многу долг временски период. Инфекцијата настанува кога лицето ќе дојде во контакт со контаминирани предмети или површини и потоа ќе ја ингестира бактеријата.
Симптоми
Клиничката манифестација на CDI вклучува лесна до умерена дијареjа, токсичен мегаколон и псевдомембранозен колитис, а понекогаш дури и смрт. Најкарактеристичен симптом на инфекцијата е неутрофил-посредувана инфламаторна реакција која е резултат на оштетувањата предизвикани од TcdA и TcdB. Лесната дијареjа со благи абдоминални грчеви може да прерасне во посериозна дијареjа со интензивни абдоминални болки, губење на апетитот, треска и дехидратација. Покрај ризиците асоцирани со самата инфекција, рекурентната природа на болеста често доведува до повторени хоспитализации, намален квалитет на живот, изнемоштеност и многу други симптоми. Важно е да се напомене дека пациентите кои се асимптоматски носители на C.difficile претставуваат ризик за останатите пациенти во нивната околина.
Дијагноза на CDI
Дијареjата, дефинирана како нерегуларна, полуформирана, течна столица која се јавува 3 или повеќе пати во 24 часа, придружена со позитивен тест на примерок од фецес за бактеријата или бактериските токсини, се главните дијагностички показатели. Лабораториските тестови за дијагноза на CDI вклучуваат тест за глутамат дехидрогеназа (GDH), токсин ензимски имуноесеј (EIA) и токсин В PCR. GDH и токсин В PCR се користат за скрининг, додека токсин EIA за потврда на дијагнозата.
Препораки за превенција на CDI
Фармацевтите треба да ги едуцираат пациентите со CDI за темелно миење на рацете со сапун и топла вода во времетраење од 30 до 40 секунди, по користење на тоалетот и пред јадење и за важноста на овие совети во превенција на ширење на болеста. Исто така, неопходно е да се известат пациентите дека средствата за дезинфекција на раце не ги уништуваат спорите на оваа бактерија. Дополнително, пациентите со CDI треба да бидат сместени во изолација со посебни тоалети.
Третман на CDI во минатото, сегашноста и иднината
Минато
Почнувајќи од 1995 година, првите водичи препорачувале употреба на орален метронидазол (250 mg 4 пати на ден) или ванкомицин (500 mg 4 пати на ден) во времетраење од 10 дена, при што прв избор бил метронидазол поради ниската цена на чинење и за избегнување на развој на ванкомицин-резистентни соеви.
Во 1997 година, бил објавен нов водич со слични препораки како и претходниот – прв избор бил орален метронидазол, а втор избор ванкомицин.
За третман на рекурентни инфекции, двата водичи препорачувале метронидазол или ванкомицин.
Во 2017 година, биле објавени нови водичи, во кои се препорачува терапија согласно сериозноста на инфекцијата. Според овие водичи, за сериозни и несериозни инцијални симптоми на болеста се препорачува админстрација на ванкомицин (125 mg 4 пати на ден) или фидаксомицин (200 mg два пати на ден), во времетраење од 10 дена. Употребата на метронидазол (500 mg 3 пати на ден) била ограничена на поблаги симптоми на болеста. Водичот препорачувал избегнување на продолжена или повторена употреба на метронидазол поради ризикот од кумулативна и потенцијално иреверзибилна невротоксичност. Препораките за рекурентните инфекции вклучувале пулсирачки режими на администрација на ванкомицин или регуларен третман со фидаксомицин во период од 10 дена.
Сегашност
Според водичите од 2021 година, прволиниски третман на иницијална и рекурентна CDI е фидаксомицин, а второлиниски третман е ванкомицин. Кај пациенти со зголемен ризик од рекурентни инфекции, како адјувантна терапија се препорачува безлотоксумаб – моноклонално антитело кое делува на TcdB. Безлотоксумаб се врзува за TcdB и ги неутрализира неговите ефекти, спречувајќи го преживувањето и размножувањето на бактеријата во телото. На овој начин, се спречува повторниот развиток на болеста и се редуцира стапката на рекурентност.
За пациентите со повеќе рекурентни инфекции се препорачува трансплантација на фекална микрофлора (анг. Fecal microbiota transplant, FMT). Трансплантацијата се состои од администрација на процесирана столица од здрав донор во колонот на пациентот со рекурентна CDI. Со овој метод, овозможена е колонизација на интестинумот со нормална микрофлора и компетиција со C.difficile, спречувајќи повторно развивање на инфекцијата.
Иднина
Со откривањето на нови механизми на резистенција на микроорганизмите, се отвараат и нови можности за дизајн и развој на лекови за третман на инфективните заболувања. Во моментов се спроведуваат клинички испитувања за повеќе потенцијални лекови и вакцини, меѓу кои се и лековите RBX7455 и VE303.
RBX7455 е орална капсула исполнета со FMT од човечки фецес, а VE303 е синтетски орална капсула што содржи 8 различни видови на Clostridia бактерии. Првиот лек е веќе во фаза 3 клинички испитувања, а вториот ќе влезе во фаза 3 во 2024 година.
Референци:
Managing Recurrent C. difficile Infections: Past, Present, and Future. January 25, 2024. Достапно на: https://www.pharmacytimes.com/view/managing-recurrent-c-difficile-infections-past-present-and-future датум на пристап: 31.01.2024
